Émulsions Pharmaceutiques : Tout Ce Que Vous Devez Savoir (Formulation, Stabilité & Contrôles)

Les émulsions occupent une place centrale dans la pharmacie galénique moderne. Des crèmes dermatologiques aux solutions nutritives injectables, ces systèmes dispersés complexes sont au cœur de nombreux médicaments du quotidien. Mais qu’est-ce qu’une émulsion exactement ? Comment la formuler, la stabiliser et la contrôler ? Cet article vous offre une vue complète et structurée de A à Z.

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Émulsion observée au microscope — phase dispersée et phase dispersante clairement distinctes

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I. Qu’est-ce qu’une Émulsion Pharmaceutique ?

Définition

Une émulsion pharmaceutique est un système hétérogène constitué de deux liquides non miscibles, dont l’un est dispersé dans l’autre sous forme de fines gouttelettes. On distingue :

• La phase dispersée (ou phase interne, discontinue) : le liquide fragmenté en gouttelettes.
• La phase dispersante (ou phase externe, continue) : le liquide dans lequel les gouttelettes sont dispersées.
• L’émulsionnant : l’agent stabilisateur indispensable, situé à l’interface des deux phases.

⚠️ Point clé : Les émulsions sont des systèmes thermodynamiquement instables. Leur stabilité doit être construite et maintenue par une formulation rigoureuse.

Intérêt thérapeutique

Les émulsions pharmaceutiques sont utilisées pour plusieurs raisons majeures :

• Voie orale : masquer un goût désagréable, améliorer la biodisponibilité et l’absorption d’un principe actif lipophile.
• Voie parentérale : assurer la nutrition parentérale lipidique (administration intraveineuse de lipides), ou contrôler la libération d’un médicament.
• Application locale (crèmes) : offrir des caractères organoleptiques plus agréables qu’une pommade, une texture lavable et une viscosité adaptée à l’étalement cutané.

Inconvénients à connaître

Malgré leurs avantages, les émulsions présentent certains défis :

• Risque élevé de contamination microbienne (présence d’eau).
• Difficultés techniques liées à la stérilisation.
• Phénomènes d’instabilité multiples : crémage, sédimentation, floculation, coalescence.

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II. Classification des Émulsions

Classification selon la taille des particules

Type d’émulsion	Taille des particules
Microémulsion	< 0,1 µm
Émulsion fine	0,1 – 1 µm
Émulsion moyenne	1 – 5 µm
Émulsion grossière	> 5 µm

Les microémulsions, grâce à leur très petite taille, sont transparentes ou translucides et présentent une stabilité bien supérieure aux émulsions grossières.

Classification selon la nature des phases

Il existe deux types fondamentaux d’émulsions :

1. L’émulsion Huile dans Eau (H/E ou O/W) La phase huileuse (apolaire) est dispersée dans une phase aqueuse (très polaire). C’est le type le plus courant en pharmacie. Exemples : lotions, laits hydratants, émulsions injectables IV.

2. L’émulsion Eau dans Huile (E/H ou W/O) La phase aqueuse est dispersée dans un milieu huileux. Ce type offre une meilleure pénétration cutanée et convient aux peaux sèches. Exemples : cold-creams, certaines pommades grasses.

Représentation schématique des deux types d’émulsions pharmaceutiques

Classification selon la consistance

• Émulsoïdes : phase dispersante liquide, particules très fines (< 0,5 µm), invisibles au microscope ordinaire.
• Émulsions vraies : phase dispersante liquide, particules visibles au microscope (> 0,5 µm).
• Émulsions semi-solides : phase dispersante plus ou moins rigide — utilisées pour les crèmes, pommades et certains suppositoires.

Classification selon l’origine

• Naturelles : le lait est l’exemple le plus emblématique (émulsion H/E naturelle stabilisée par des protéines).
• Artificielles (synthétiques) : véhicules dermatologiques, bases pour suppositoires, vecteurs de principes actifs insolubles dans l’eau.

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III. Phénomènes de Surface : Les Fondements Physiques

Comprendre la physique des surfaces est indispensable pour maîtriser la formulation des émulsions.

1. Tension superficielle

Au sein d’un liquide, chaque molécule est entourée de ses voisines et soumise à des forces d’attraction dans toutes les directions — la résultante est nulle. En surface, cette symétrie est brisée : les molécules de surface subissent une attraction nette vers l’intérieur du liquide, ce qui crée la tension superficielle.

C’est ce phénomène qui explique la tendance des liquides à minimiser leur surface — et donc à déstabiliser les émulsions.

2. Tension interfaciale

La tension interfaciale est la force par unité de longueur existant à l’interface entre deux liquides non miscibles. Elle est définie par la relation :

γ = W / ΔS

où :

• γ = tension interfaciale (mN/m)
• W = travail fourni
• ΔS = augmentation de surface

Pour former une émulsion, il faut fournir de l’énergie pour créer de nouvelles interfaces. Les émulsionnants réduisent cette tension interfaciale, facilitant ainsi le processus d’émulsification.

3. Film interfacial et charges électriques

Le film interfacial est la couche moléculaire qui entoure chaque gouttelette de la phase dispersée. Il joue trois rôles essentiels :

• Réduction du travail d’émulsification en diminuant la tension interfaciale.
• Protection mécanique des globules : sa viscosité empêche la fusion, son élasticité lui permet de résister aux chocs.
• Stabilisation électrostatique : les charges de surface créent des forces répulsives entre les gouttelettes.

Les charges peuvent provenir de l’ionisation de l’émulsionnant, de l’adsorption d’ions provenant de la phase externe, ou des frictions interparticulaires. Le potentiel zêta, mesurable par zétamétrie, caractérise l’intensité de ces forces répulsives.

💡 Un potentiel zêta élevé (en valeur absolue) est associé à une meilleure stabilité électrostatique de l’émulsion.

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IV. Instabilités des Émulsions : Identifier et Prévenir

Les différents phénomènes d’instabilité peuvent survenir de manière séquentielle

1. Crémage et Sédimentation

Le crémage et la sédimentation résultent du déplacement vertical des gouttelettes sous l’effet de la gravité.

• Crémage : les gouttelettes remontent (phase dispersée moins dense que la phase continue) → couche crémeuse en surface.
• Sédimentation : les gouttelettes descendent (phase dispersée plus dense) → dépôt au fond.

La vitesse de ce phénomène est régie par la loi de Stokes :

v = 2r²(d₁ – d₂)g / 9η

où r = rayon, d₁ – d₂ = différence de densité entre les phases, η = viscosité de la phase continue.

Bonne nouvelle : crémage et sédimentation sont réversibles par agitation. Les gouttelettes gardent leur individualité.

Moyens de prévention :

• Réduire la taille des gouttelettes (homogénéisation).
• Minimiser la différence de densité entre les deux phases.
• Augmenter la viscosité de la phase dispersante (agents viscosifiants).

2. Floculation

La floculation correspond à l’agglomération de plusieurs gouttelettes qui s’assemblent en agrégats, sans pour autant fusionner. Le film interfacial reste intact.

C’est un phénomène réversible — la floculation précède souvent la coalescence.

La vitesse de floculation dépend de :

• L’intensité des mouvements browniens (agitation thermique).
• Les forces d’attraction de Van der Waals entre gouttelettes.
• Les forces de répulsion électrostatiques ou stériques à la surface des gouttelettes.

3. Coalescence

La coalescence est la fusion irréversible de plusieurs gouttelettes préalablement floculées. Les gouttelettes perdent leur individualité pour n’en former qu’une seule, plus grosse.

Ce phénomène dépend de deux facteurs clés :

• La vitesse de floculation (étape préalable indispensable).
• La résistance mécanique du film interfacial (un film solide et élastique s’oppose à la coalescence).

❌ La coalescence est le stade critique : elle conduit à la séparation complète des deux phases (cassure de l’émulsion).

4. Inversion de phase

L’inversion de phase est un changement brutal du sens de l’émulsion : une H/E devient E/H et vice versa.

Les facteurs déclencheurs :

• Proportion des phases : au-delà d’une certaine concentration en phase interne, l’inversion se produit.
• Température : une augmentation de température peut induire une inversion à la Température d’Inversion de Phase (TIP).
• HLB de l’émulsionnant et concentration en électrolytes.
• Effet d’hystérésis : la courbe de viscosité lors de l’inversion directe ne suit pas le même tracé que lors de l’inversion inverse.

5. Autres dégradations

• Rancissement des huiles naturelles : oxydation par l’oxygène de l’air.
• Dépolymérisation des émulsifiants macromoléculaires par hydrolyse.
• Dégradation microbienne : favorisée par la présence d’eau — nécessite l’ajout d’antioxydants et de conservateurs.

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V. Les Émulsionnants : Agents de Stabilisation

A. Les Tensioactifs (Surfactifs)

Les tensioactifs sont des corps amphiphiles : ils possèdent à la fois une partie hydrophile (polaire, affinité pour l’eau) et une partie lipophile (apolaire, affinité pour les huiles). Cette double affinité leur permet de se positionner à l’interface et de stabiliser l’émulsion.

Propriétés des tensioactifs

• Mouillantes : réduction de l’angle de contact solide/liquide.
• Émulsionnantes : favorisent la dispersion d’un liquide dans un autre.
• Moussantes : stabilisent les dispersions gaz/liquide.
• Solubilisantes : incorporation de substances insolubles dans des micelles.
• Détergentes : élimination des souillures grâce aux effets mouillant et solubilisant combinés.
• Bactériostatiques et bactéricides (certains surfactifs cationiques).

Classification des surfactifs

Surfactifs anioniques

• S’ionisent en fournissant des ions organiques chargés négativement.
• Actifs en milieu alcalin, mais irritants pour la peau.
• Exemples : savons (stéarate d’éthanolamine), lauryl sulfate de sodium (SLS), dioctylsulfosuccinate de sodium.

Surfactifs cationiques

• S’ionisent en fournissant des ions organiques chargés positivement.
• Propriétés antiseptiques et fongicides.
• Actifs en milieu acide, irritants, incompatibles avec les surfactifs anioniques.
• Exemples : chlorhydrate d’octadécylamine, bromure de cétyltriméthylammonium (CTAB).

Surfactifs amphotères

• Portent à la fois des groupements acides et basiques.
• Comportement anionique ou cationique selon le pH du milieu.
• Compatibles avec tous les autres surfactifs, moins irritants.
• Exemples : dérivés de bétaïne, dérivés d’aminoacides, phospholipides (lécithine, céphaline).

Surfactifs non ioniques

• Pas d’ionisation en solution aqueuse → très bonne stabilité et compatibilité.
• Les plus utilisés en pharmacie.
• Exemples :
  • SPAN (esters de sorbitanne) → plutôt E/H.
  • TWEEN (esters de sorbitanne polyoxyéthylénés) → plutôt H/E.
  • Éthers d’alcools gras polyoxyéthylénés.

💡 La Concentration Micellaire Critique (CMC) est la concentration à partir de laquelle les molécules de tensioactif s’organisent en micelles. En dessous de la CMC, le tensioactif est dispersé sous forme monomoléculaire.

B. Émulsionnants Macromoléculaires

Produits solides finement divisés Forment un film solide à l’interface s’opposant physiquement à la coalescence. Exemples : bentonite, dioxyde de silicium.

Gommes naturelles

• Gomme arabique : émulsionnant H/E classique, très utilisé en galénique.
• Gomme adragante : utilisée en association avec la gomme arabique.

Dérivés de cellulose

• Méthylcellulose (MC) et carboxyméthylcellulose sodique (CMCNa) : mucilages à 2 % utilisés comme alternatives à la gomme arabique.

Protéines

• Gélatine : pouvoir émulsionnant H/E lié à la viscosité de ses solutions (concentration ~0,5 %).
• Caséine du lait, protéines d’amande.

Polysaccharides

• Alginates, pectines, gélose, carraghénanes, dextrines : agents épaississants et stabilisants des émulsions H/E.

Stérols

• Cholestérol, alcools de lanoléine, lanoléine : émulsionnants E/H, utilisés dans les pommades.

C. Agents Conservateurs et Antioxydants

Pour prévenir la dégradation microbienne et l’oxydation des émulsions :

Conservateurs antimicrobiens :

• Acide benzoïque
• Formaldéhyde
• Phénols
• Chlorhexidine
• Chlorure de benzalkonium
• Bromure de cétyltriméthylammonium

Antioxydants :

• Acide ascorbique (vitamine C)
• Sulfites
• α-tocophérol (vitamine E)
• Butylhydroxytoluène (BHT)
• Butylhydroxyanisol (BHA)

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VI. La Balance Hydrophile-Lipophile (HLB)

Définition et principe

Le concept de HLB (Hydrophilic-Lipophilic Balance), introduit par Griffin, permet de comparer les propriétés tensioactives des surfactifs en quantifiant l’équilibre entre leurs groupements hydrophiles et lipophiles.

• Valeurs de HLB : de 0 (totalement lipophile) à 40 (totalement hydrophile).
• HLB < 10 : caractère hydrophobe prédominant → favorise les émulsions E/H.
• HLB > 10 : caractère hydrophile prédominant → favorise les émulsions H/E.

Plage de HLB	Application
1 – 3	Agents anti-mousse
3 – 6	Émulsionnants E/H
7 – 9	Agents mouillants
8 – 18	Émulsionnants H/E
13 – 15	Détergents
15 – 18	Solubilisants

Notion de HLB Critique

Le HLB critique est une caractéristique propre à chaque phase huileuse. Il correspond au HLB du surfactif (ou du mélange de surfactifs) qui produit, avec cette huile en présence d’eau, l’émulsion la plus stable — c’est-à-dire :

• Une taille minimale des particules.
• Une faible viscosité.
• Une stabilité maximale.

Il ne peut être déterminé qu’expérimentalement, en réalisant une série d’émulsions avec des mélanges de surfactifs de HLB différents, puis en évaluant leur stabilité (macroscopique, microscopique, thermique, centrifugation).

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VII. Formulation des Émulsions

Choix du type d’émulsion

Critère	H/E (O/W)	E/H (W/O)
Caractère	Atoxique, peu chère, ininflammable	Bonne pénétration cutanée
Voie IV	Mieux tolérée, action rapide	Action lente
Application cutanée	Lavable	Effet occlusif
Libération PA	Standard	Prolongée

Pour une libération contrôlée ou l’association de deux principes actifs incompatibles, on se tourne vers une émulsion multiple.

A. Méthode basée sur le HLB et le HLB critique

1. Préparer des mélanges d’émulsionnants de HLB connus (combinaison de surfactifs hydrophile et lipophile).
2. Fabriquer une série d’émulsions à différentes valeurs de HLB.
3. Évaluer la stabilité de chaque émulsion.
4. Identifier le HLB optimal correspondant au HLB critique de la phase huileuse.

B. Méthode des diagrammes ternaires

Les diagrammes de phases ternaires (eau – surfactif – huile) permettent de visualiser l’ensemble des systèmes possibles pour un ternaire donné. Ils :

• Délimitent les domaines d’émulsion H/E, E/H et de phase isotrope (microémulsion).
• Définissent la “ligne des émulsions limites”.
• Servent de base pour étudier l’influence des surfactifs sur la biodisponibilité des principes actifs.

C. Formulation avec agents viscosifiants

Lorsque la teneur en phase interne est faible (< 15-20 %), le crémage est difficile à prévenir avec les seuls surfactifs. Dans ce cas, on associe :

• Surfactifs (stabilisation interfaciale).
• Agents viscosifiants (épaississement de la phase continue) → ralentissent ou inhibent le crémage et réduisent la coalescence.

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VIII. Fabrication des Émulsions

Principes généraux

La fabrication d’une émulsion suit généralement ces étapes :

1. Peser tous les constituants avec précision.
2. Introduire l’émulsionnant dans l’une ou les deux phases.
3. Disperser une phase dans l’autre sous agitation.
4. Homogénéiser pour réduire la taille des globules.

Paramètres critiques de fabrication

Mode d’introduction des émulsionnants :

• Dans la phase aqueuse seule.
• Dans la phase huileuse seule.
• Dans leur solvant préférentiel.
• De façon alternée et fractionnée (phases ajoutées par petites fractions successives).
• In situ : acide gras dans l’huile + base dans l’eau → formation d’un savon à l’interface.

Température de fabrication : La chaleur favorise l’émulsification en :

• Diminuant la tension interfaciale.
• Réduisant la viscosité de la phase continue.
• Augmentant la solubilisation mutuelle des phases.

En pratique, les deux phases sont chauffées entre 50 et 80°C avant d’être mélangées.

Mode d’introduction des phases :

• La phase dispersée est ajoutée progressivement et lentement dans la phase dispersante, sous agitation constante.
• L’introduction inverse (phase externe dans phase interne avec inversion de phase) donne souvent des émulsions plus stables.

Refroidissement :

• Lent, sous agitation continue, jusqu’à la température ambiante.

Appareillage

Agitateurs (émulsion primaire) :

• Agitateurs à pale → émulsions fluides.
• Agitateurs à hélice → émulsions fluides.
• Agitateurs à turbine → émulsions fluides à moyennes.
• Mélangeurs-malaxeurs → émulsions épaisses (crèmes).

Homogénéisateurs (réduction de la taille des globules) :

• Moulins colloïdaux : cisaillement intense entre deux surfaces proches.
• Homogénéisateurs rotor-stator : l’émulsion passe dans l’espace annulaire entre le rotor et le stator — plus l’espace est réduit, plus les gouttelettes sont fines.
• Homogénéisateurs à filière (haute pression) : émulsification sous très haute pression — excellente homogénéité granulométrique.
• Homogénéisateurs à ultrasons : cavitation acoustique pour une microémulsification efficace.

Conditionnement primaire

Le choix du matériau de conditionnement est crucial pour la stabilité :

• Aluminium : utiliser des tubes vernis intérieurement pour éviter les interactions.
• Plastiques : risque de perméabilité aux gaz et vapeurs d’eau, absorption de conservateurs ou relargage de plastifiants.
• Verre : meilleure inertie chimique et étanchéité optimale.

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IX. Contrôles Qualité des Émulsions

Contrôles analytiques rigoureux pour valider la qualité et la stabilité des émulsions

1. Caractéristiques macroscopiques

• Aspect visuel : homogénéité, couleur, présence de séparation de phases.
• Olfactif : détection d’une odeur de dégradation (rancissement, contamination).
• Tactile : texture, étalement, sensation cutanée.

2. Détermination du sens de l’émulsion

Trois méthodes complémentaires :

Méthode	Principe	Résultat H/E	Résultat E/H
Dilution	La phase continue peut être diluée	Dilue à l’eau	Dilue à l’huile
Colorants	Diffusion sélective	Bleu de méthylène diffuse	Rouge soudan diffuse
Conductivité	L’eau conduit l’électricité	Conductrice	Non conductrice

3. Distribution granulométrique

• Microscopie optique (avec ou sans dilution) : permet d’observer directement la taille et la forme des gouttelettes.
• Coulter Counter : mesure automatisée de la distribution granulométrique (émulsions H/E uniquement).

4. Viscosité

La mesure de viscosité s’interprète toujours en combinaison avec d’autres tests (centrifugation, granulométrie). Une émulsion stable se caractérise par : faible viscosité + fine granulométrie + résistance à la centrifugation.

Appareils utilisés :

• Viscosimètres à cylindres coaxiaux (émulsions fluides).
• Viscosimètres à cône et plateau (émulsions épaisses).
• Viscosimètres capillaires.

5. Mesure du pH

• Mesure directe sur émulsions H/E fluides.
• Électrode spéciale à pointe ou dilution à 10% dans l’eau distillée pour les émulsions semi-solides.

6. Potentiel Zêta

Déterminé par mobilité électrophorétique (zétamétrie). Indicateur clé de la stabilité colloïdale — un potentiel zêta > |30 mV| est généralement associé à une bonne stabilité.

7. Tests de vieillissement accéléré

• Centrifugation : 2000 à 3000 tr/min → teste la résistance au crémage et à la sédimentation.
• Épreuves thermiques :
  • Conservation à 23 ± 2°C (plusieurs semaines) avec observation hebdomadaire.
  • Essai à 0°C et 40°C.
  • Cycles thermiques : -10°C (16h) / +23°C (8h), répétés 5 fois.

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X. Émulsions Particulières

Émulsions Multiples (Double)

Les émulsions multiples sont des systèmes triphasiques où la phase dispersée contient elle-même une seconde phase dispersée : H/E/H ou E/H/E.

Avantages thérapeutiques :

• Protection de la substance active encapsulée.
• Association de principes actifs incompatibles entre eux.
• Libération prolongée du principe actif.
• Texture cosmétique très agréable.

Préparation (exemple H/E/H) :

1. Préparer une émulsion simple H/E sous agitation mécanique à grande vitesse jusqu’à refroidissement.
2. Ajouter progressivement de l’eau à l’émulsion H/E obtenue, sous agitation douce.

Émulsions Sèches

Une émulsion sèche est une forme solide à base lipidique qui se reconstituée facilement en émulsion aqueuse au contact de l’eau (lors de la prise orale ou de l’administration).

Préparation :

• Élimination de l’eau libre d’une émulsion primaire classique (lyophilisation, séchage par atomisation).
• Ou mélange direct d’une phase lipidique et de tensioactifs (sans eau initiale).

Avantages par rapport aux émulsions classiques :

• Stabilité améliorée : pas de crémage, sédimentation, floculation ou coalescence.
• Réduction de l’oxydation des lipides.
• Risque microbiologique diminué.
• Volume d’administration réduit.
• Facilité de mise en forme unitaire (gélules, comprimés).
• Meilleure observance thérapeutique.

Émulsions Parentérales

Ce sont des préparations stériles destinées à l’injection, à la perfusion ou à l’implantation dans l’organisme.

Exigences critiques :

• Stériles, isotoniques, apyrogènes.
• Non toxiques, biodégradables et stables.
• Taille des gouttelettes inférieure au plus petit capillaire (< 5 µm, idéalement < 1 µm).
• Type H/E préféré pour la voie IV (E/H pour IM ou ID).

Constituants sélectionnés avec soin :

• Huile de haute pureté (soja, olive, triglycérides à chaîne moyenne).
• Tensioactifs d’innocuité démontrée (lécithine d’œuf de grade injectable).
• Appareillage d’homogénéisation haute performance.

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Conclusion et Points Clés à Retenir

Les émulsions pharmaceutiques représentent l’un des systèmes les plus sophistiqués de la galénique moderne. Leur conception exige une maîtrise approfondie des phénomènes interfaciaux, des mécanismes d’instabilité et des propriétés des agents émulsionnants.

Voici les 5 points essentiels à retenir :

1. Une émulsion est thermodynamiquement instable — la stabilité se construit par la formulation, pas la magie.
2. Le choix de l’émulsionnant (HLB adapté au HLB critique de la phase huileuse) est la clé d’une formulation réussie.
3. Les phénomènes d’instabilité suivent une progression : crémage → floculation → coalescence → séparation de phases.
4. Les contrôles qualité (granulométrie, viscosité, potentiel zêta, tests de vieillissement) permettent de valider et de prédire la stabilité.
5. Les émulsions particulières (multiples, sèches, parentérales) offrent des solutions aux défis thérapeutiques les plus complexes.

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