Gélules et Capsules Pharmaceutiques : Tout ce que Vous Devez Savoir (Guide Complet)

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Source : Unsplash – libre de droits

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Les capsules et gélules sont parmi les formes pharmaceutiques les plus prescrites au monde. Selon les données de l’industrie, elles représentent environ 35 % de toutes les formes solides orales produites à l’échelle mondiale. Pourtant, leur conception, leur fabrication et leur diversité restent méconnues du grand public comme de nombreux professionnels de santé.

Dans cet article, vous découvrirez tout ce qu’il faut savoir sur les capsules pharmaceutiques : leur histoire fascinante, leur classification, leur composition, les matériaux utilisés pour leur fabrication, ainsi que les contrôles de qualité rigoureux qu’elles doivent passer avant d’atteindre le patient.

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1. Brève Histoire des Capsules : De l’Antiquité à l’Industrie Moderne

L’histoire des capsules est bien plus ancienne qu’on ne l’imagine.

• 1500 av. J.-C. – Le Papyrus d’Ébers mentionne déjà une « forme capsule », sans toutefois la décrire précisément.
• 1833 – Mothes et Dublanc déposent le brevet de la première capsule gélatineuse artisanale, un moment fondateur dans l’histoire de la pharmacie galénique.
• 1846 – J.C. Lehuby brevète ses « enveloppes médicamenteuses », ancêtres directes des gélules modernes à deux cupules.
• 1895 – Weyland introduit le trempage dans le formaldéhyde, permettant la fabrication de capsules gastro-résistantes.
• XXe siècle – La fabrication devient industrielle grâce à des entreprises pionnières comme Parke, Davis & Company et Eli Lilly & Company, qui dotent le monde entier de gélules modernes.

Aujourd’hui, la fabrication est entièrement automatisée, contrôlée et encadrée par des normes pharmaceutiques internationales strictes (Bonnes Pratiques de Fabrication – BPF).

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2. Définition Officielle selon la Pharmacopée Européenne

Selon la Pharmacopée Européenne, référence normative incontournable :

Les capsules sont des préparations solides constituées d’une enveloppe dure (gélule) ou molle (capsule molle), de forme et de capacité variables, contenant généralement une dose unitaire de substance(s) active(s).

Cette définition distingue deux grandes familles :

• Les capsules à enveloppe dure → communément appelées gélules
• Les capsules à enveloppe molle → les capsules molles ou softgels

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3. Avantages et Inconvénients des Capsules

Les avantages qui expliquent leur succès

Les capsules offrent de nombreux bénéfices, ce qui justifie leur place dominante dans l’arsenal thérapeutique :

• Masquage des goûts et odeurs désagréables de certains principes actifs (ex. : huiles de poisson, certains antibiotiques).
• Protection des substances actives contre la lumière, l’air et l’humidité.
• Facilité de transport et de manipulation pour les patients.
• Formulation simplifiée par rapport aux comprimés, nécessitant moins d’adjuvants.
• Libération contrôlée dans le tube digestif, y compris des formes gastro-résistantes et à libération prolongée.
• Réalisation aisée à l’officine, notamment pour les préparations magistrales personnalisées.
• Fabrication de placebo facile, utile pour les essais cliniques.

Les inconvénients à connaître

• Non fractionnables : contrairement aux comprimés sécables, une gélule ne peut pas être coupée.
• Coût de production légèrement plus élevé que celui des comprimés.
• Conservation exigeante : nécessite un stockage à l’abri de la chaleur et de l’humidité.
• Contre-indiquées chez les jeunes enfants : risque d’adhérence à la paroi œsophagienne en cas d’ingestion sans eau suffisante.

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4. Classification des Capsules Pharmaceutiques

Les capsules se classifient selon trois critères principaux.

Selon la nature de l’enveloppe

• Capsules à enveloppe dure (gélules)
• Capsules à enveloppe molle (softgels)

Selon la voie d’administration

• Orales – la voie la plus courante
• Rectales
• Vaginales

Selon le mécanisme de libération

• Libération immédiate – dissolution rapide dans l’estomac
• Libération prolongée – diffusion lente et contrôlée du principe actif
• Gastro-résistantes / entérosolubles – protègent le contenu de l’acidité gastrique (ex. : oméprazole, pantoprazole)

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5. La Gélatine : Le Cœur de l’Enveloppe Pharmaceutique

Qu’est-ce que la gélatine ?

La gélatine est une protéine commerciale d’origine naturelle, obtenue par hydrolyse partielle du collagène présent dans les os, les tendons et les peaux animales. C’est elle qui donne à la gélule ses propriétés mécaniques uniques.

Sur le plan structurel, la gélatine est une protéine composée d’au minimum 100 acides aminés par chaîne, avec 18 acides aminés différents dont la composition varie selon la source du collagène.

Structure du collagène : la base de tout

Le collagène, précurseur de la gélatine, présente une architecture remarquable :

• Triple hélice de trois chaînes polypeptidiques entrelacées
• Diamètre d’environ 1,4 nm, longueur de 300 nm
• Masse moléculaire d’environ 300 000 Da

La conversion du collagène en gélatine est un processus irréversible : la chaleur ou d’autres agents chimiques détruisent les liaisons hydrogène et ouvrent la triple hélice.

Propriétés physico-chimiques remarquables

• Substance solide translucide, légèrement jaune, pratiquement sans goût ni odeur
• Soluble en solution aqueuse avec une viscosité ajustable
• Gélification réversible à la chaleur : se ramollit vers 35-40 °C, se solidifie en refroidissant
• Forme des films rigides, clairs et flexibles qui se dissolvent dans l’estomac

Utilisation mondiale de la gélatine

La gélatine est une matière première d’importance mondiale :

• 85 % de la production mondiale est destinée à l’alimentation (confiseries, produits laitiers, etc.)
• 15 % est réservée à l’industrie pharmaceutique, soit environ 25 000 tonnes par an
• Au sein de l’usage pharmaceutique, 80 % est utilisée pour les gélules et capsules molles

Sources animales et sécurité (ESB)

Les principales sources de gélatine pharmaceutique sont :

• Bovine (la plus répandue)
• Porcine
• Poisson
• Volailles

En 1986, l’identification du premier cas d’Encéphalopathie Spongiforme Bovine (ESB) au Royaume-Uni a conduit à une standardisation stricte de la production. Aujourd’hui, la réglementation impose des traitements spécifiques garantissant l’élimination totale du risque de contamination.

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6. Les Deux Types de Gélatine : Acide (Type A) et Basique (Type B)

La gélatine pharmaceutique est produite selon deux procédés :

Critère	Type A (Acide)	Type B (Basique)
Durée du traitement	Court (1 semaine)	Long (2 mois)
Purification	Moyenne	Haute
Impact sur la gélatine	Plus agressif	Moins agressif
Point isoélectrique	7,0 – 9,0	4,8 – 5,0
Source typique	Peau de porc	Tissu conjonctif bovin

Le procédé acide est plus rapide car le tissu de porc est moins réticulé. Le procédé alcalin, plus long, préserve mieux les propriétés physiques de la gélatine.

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7. Les Additifs Utilisés dans la Fabrication des Capsules

Les plastifiants

Les plastifiants réduisent la rigidité de la gélatine et la rendent plus flexible. Leur teneur est plus importante dans les capsules molles (20–40 %) que dans les gélules.

Les plus utilisés : glycérol, propylène glycol, sorbitol, mannitol, gomme acacia.

Les colorants

Les colorants jouent un triple rôle :

• Esthétique : rendre le médicament plus attrayant
• Psychologique : renforcer la confiance du patient dans son traitement
• Identification : distinguer facilement les différents médicaments
• Protection : l’oxyde de titane protège les principes actifs photosensibles

Les conservateurs

Pour éviter le développement de micro-organismes dans les solutions de gélatine maintenues chaudes, on utilise : dioxyde de soufre, hydroxybenzoates, acide benzoïque, acide sorbique. Une alternative simple consiste à maintenir la solution à une température supérieure à 50 °C.

Les agents d’enrobage gastro-résistant

Certaines substances actives nécessitent une protection contre l’acide gastrique :

• Pantoprazole : instable en milieu acide
• Pénicillamine : irritante pour la muqueuse gastrique
• Mésalazine : spécificité du site d’absorption (côlon)

Trois techniques permettent de rendre une capsule gastro-résistante :

1. Modification de la composition de l’enveloppe (traitement au formaldéhyde)
2. Enrobage de l’enveloppe (acétophtalate de cellulose, polymères méthacryliques)
3. Remplissage avec une formulation entérique (mini-granules enrobées)

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8. Les Gélules à Enveloppe Dure : Fabrication et Caractéristiques

Structure d’une gélule

La gélule est constituée de deux cupules emboîtables :

• Le corps : cupule cylindrique inférieure au fond hémisphérique
• La tête (coiffe) : cupule supérieure légèrement plus courte

Le diamètre intérieur de la tête correspond exactement au diamètre extérieur du corps, assurant un emboîtement précis.

Les tailles disponibles

Il existe 8 numéros de gélules, du plus grand au plus petit :

N°	000	00	0	el 0	1	2	3	4
Volume (ml)	1,37	0,95	0,78	0,68	0,50	0,37	0,30	0,21

Le choix de la taille dépend directement du volume apparent de poudre à encapsuler.

Les systèmes de verrouillage

Trois types de fermeture sont utilisés :

• Traditionnelle : simple emboîtement
• Autoblocage : encoches qui clipsent les deux parties
• Bande de gélatine : bandelette scellant la jointure pour une étanchéité maximale

Fabrication de l’enveloppe gélatineuse : les étapes clés

Étape 1 – Préparation de la solution de gélatine La gélatine (30 à 40 % en masse) est dissoute dans de l’eau déminéralisée chauffée à 60–70 °C, avec tous les additifs. La solution est dégazée sous vide pour éliminer les bulles d’air.

Étape 2 – Trempage des moules Des barres de moules en acier inoxydable sont plongées dans le bain de gélatine fondue. L’épaisseur de la paroi est contrôlée par la viscosité de la solution.

Étape 3 – Séchage Les barres traversent des tunnels de séchage à 22–28 °C avec une humidité contrôlée. Une rotation horizontale assure une répartition uniforme de la gélatine.

Étape 4 – Démoulage et découpage Des dents métalliques détachent les enveloppes des moules, facilitées par l’application préalable d’un lubrifiant. Elles sont découpées à la longueur voulue.

Étape 5 – Assemblage et impression Les deux cupules sont assemblées. Le nom du produit, du principe actif ou du fabricant peut être imprimé directement sur la gélule.

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9. Remplissage des Gélules : Poudres, Granulés et Liquides

Types de produits de remplissage

Les gélules peuvent contenir :

Solides :

• Poudres
• Granulés
• Microgranules (pellets)
• Comprimés
• Capsules (formes incluses)

Semi-solides :

• Pâtes
• Mélanges thermosoftening
• Mélanges thixotropiques

Liquides :

• Solutions non aqueuses
• Liquides huileux

Les excipients utilisés dans le contenu

• Diluants (sucres, celluloses, amidons) : ajustent le volume pour remplir exactement la gélule
• Lubrifiants (stéarate de magnésium) : facilitent l’écoulement des poudres
• Régulateurs d’écoulement (talc, silice colloïdale) : améliorent la fluidité
• Désintégrants (crospovidone, croscarmellose sodique) : favorisent la désagrégation rapide
• Surfactifs (lauryl sulfate de sodium) : améliorent la mouillabilité et la dissolution

Les trois méthodes industrielles de remplissage

1. Par arasement La poudre s’écoule librement dans les corps de gélules, est légèrement tassée, et l’excès est rasé. Simple mais exigeant en termes de fluidité de la poudre.

2. Par vis sans fin Une vis placée dans une trémie conique pousse un volume précis de poudre. Le dosage est ajusté par l’angle de rotation de la vis.

3. Par compresso-doseur Un piston comprime la poudre en une « carotte » cylindrique, qui est ensuite éjectée dans le corps de la gélule. Idéal pour les poudres à mauvaise fluidité.

Le remplissage industriel s’effectue dans des Zones à Atmosphère Contrôlée (ZAC) : température de 20–22 °C et humidité relative de 45–50 %.

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10. Les Gélules Alternatives : Au-delà de la Gélatine Animale

Face aux contraintes religieuses, diététiques et sanitaires liées à la gélatine animale, l’industrie pharmaceutique a développé plusieurs alternatives innovantes.

Gélules HPMC (Hydroxypropylméthylcellulose)

L’HPMC est aujourd’hui la principale alternative végétale à la gélatine. Ses avantages sont nombreux :

• Origine végétale : compatible avec les régimes végétarien, végane, casher et halal
• Faible teneur en eau (2–5 %) : idéale pour les principes actifs hygroscopiques
• Stabilité chimique élevée, même à très faible humidité
• Apparence très proche de la gélule gélatineuse

Composition typique d’une gélule HPMC :

• 79,6 à 98,7 % d’HPMC
• 0,03 à 0,5 % de carraghénane
• 0,14 à 3,19 % d’ions potassium ou sodium
• 2 à 5 % d’eau

Gélules Amidon (Starch Capsule)

• Inodores et rigides
• Dissolution indépendante du pH
• Conviennent parfaitement à l’enrobage entérique
• Des gélules amidon entériques (technologie TARGIT) permettent la délivrance ciblée au niveau de l’iléon terminal ou du côlon

Gélules Pullulan

• Dérivées du sirop de tapioca par fermentation biotechnologique
• Polysaccharides pures à solubilité très élevée dans l’eau
• Très bonne transparence
• Alternative naturelle et biodégradable

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11. Les Capsules Molles (Softgels) : Une Forme à Part Entière

Définition et caractéristiques

Selon la Pharmacopée Européenne, les capsules molles comportent une enveloppe plus épaisse que celle des gélules. Elle ne comporte qu’une seule partie (pas de corps/coiffe) et se présente sous des formes variées : rondes, ovales, oblongues ou en tube à bec.

Volumes disponibles : de 50 μl à plusieurs millilitres.

Composition de l’enveloppe molle

• Gélatine
• Plastifiants (glycérine, sorbitol ou PEG)
• Eau

Ratios importants :

• Rapport Eau / Gélatine : 0,7 à 1,3
• Rapport Plastifiant / Gélatine : 0,3 à 1 (conditionne la dureté et l’élasticité)

Le contenu des capsules molles

Le contenu doit impérativement :

• Ne pas altérer l’enveloppe (éviter l’eau libre, les alcools à courte chaîne, les aldéhydes)
• Être fluide à 35 °C
• Avoir un pH compris entre 2,5 et 7,5
• Si suspension : granulométrie inférieure à 200 μm

Procédé de fabrication des capsules molles

Deux procédés industriels existent :

Procédé par injection et soudure simultanées (le plus courant) La masse gélatineuse est coulée sur des tambours rotatifs refroidis pour former deux rubans. Ces rubans passent sur des matrices alvéolées : le contenu actif y est injecté en doses précises, les deux demi-capsules sont scellées simultanément, puis séchées.

Procédé à la goutte (pour les perles) Deux injecteurs concentriques plongent dans une colonne d’huile de paraffine à 5 °C. La gélatine forme l’enveloppe externe, le principe actif constitue le cœur. Le contact avec l’huile froide durcit instantanément la gélatine pour former des perles sphériques.

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12. Contrôles de Qualité : Garantir la Sécurité du Patient

Contrôles sur les matières premières

Avant toute fabrication, les matières premières (principes actifs et excipients) font l’objet d’essais rigoureux :

• Tests d’identification
• Dosage
• Contrôle des impuretés

Contrôles en cours de fabrication

• Masse moyenne et uniformité de masse
• Test de désagrégation
• Contrôle dimensionnel
• Contrôle d’aspect (couleur, surface, déformation)
• Contrôle de fermeture (test de clippage)

Contrôles sur le produit fini

1. Aspect Vérification visuelle de l’uniformité des gélules.

2. Poids moyen et uniformité de poids (Ph. Eur. 2.9.5)

Poids moyen	Écart limite accepté
< 300 mg	± 10 %
≥ 300 mg	± 7,5 %

3. Dosage du principe actif Par méthodes analytiques validées : UV, HPLC, titrimétrie.

4. Uniformité de dosage (Ph. Eur. 2.9.6 ou 2.9.40)

5. Essai de désagrégation

• Capsules à libération immédiate : ≤ 30 min dans l’eau
• Capsules gastro-résistantes : résistance à HCl 0,1 N pendant 2 h, puis désagrégation dans un tampon pH 6,8 en < 60 min

6. Essai de dissolution Évalue la vitesse de libération du principe actif dans un milieu approprié, dans des conditions standardisées (appareil à palettes ou à panier).

7. Propreté microbienne Contrôle de la charge bactérienne et fongique conforme aux limites pharmacopéiales.

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Conclusion : La Capsule, une Forme Pharmaceutique en Constante Évolution

Loin d’être une simple enveloppe, la capsule pharmaceutique est le fruit d’une ingénierie galénique sophistiquée. Depuis les premières mentions dans le Papyrus d’Ébers jusqu’aux systèmes TARGIT à libération colique, cette forme pharmaceutique n’a cessé d’évoluer pour répondre aux besoins des patients et aux exigences de la médecine moderne.

Points clés à retenir :

• Les capsules se déclinent en deux grandes familles : gélules (enveloppe dure) et capsules molles.
• La gélatine reste le matériau de référence, mais les alternatives végétales (HPMC, amidon, pullulan) prennent une place croissante.
• La fabrication industrielle est entièrement contrôlée selon les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF).
• Des contrôles stricts (poids, dissolution, propreté microbienne) garantissent la qualité et la sécurité du produit fini.
• Les capsules gastro-résistantes et à libération modifiée permettent un ciblage thérapeutique précis.

Vous êtes professionnel de santé, étudiant en pharmacie ou simplement curieux ? N’hésitez pas à laisser vos questions en commentaire – nous répondons à toutes vos interrogations sur les formes galéniques.

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