Mode de transmission des maladies mono factorielles

Mode de transmission des maladies mono factorielles

Mode de transmission des maladies mono factorielles

Introduction :

Il est utile, pour commencer de faire quelques distinctions:

Une maladie congénitale : est présente à la naissance.

Les maladies qui se développent pendant l’enfance et la vie adulte ne sont pas congénitales.

Une maladie acquise : résulte de l’action d’une cause extérieure comme une infection (bactérie, virus, parasite), un empoisonnement ou un accident.

Une maladie génétique résulte du dysfonctionnement d’un ou plusieurs gènes.

Quand une maladie résulte du dysfonctionnement d’un seul gène, elle est dite mono factorielle ou mono génique (ces deux termes sont équivalents).

Une maladie génétique peut ne pas être héréditaire : par exemple, la plupart des cancers qui résultent de mutations affectant des gènes dans les cellules tumorales, cellules somatiques qui ne participent pas à la reproduction sexuée.

Maladie mono factorielle :

On emploie indifféremment les termes d’hérédité mono génique, d’hérédité mono factorielle ou d’hérédité mendélienne pour caractériser la transmission des maladies génétiques dues à une mutation dans un seul gène.

On définit pour les maladies mendéliennes quatre modes de transmission, autosomique ou lié à l’X, selon que le gène impliqué est localisé sur un autosome ou sur le chromosome X ; dominant ou récessif, selon que la maladie est dominante ou récessive.

Cas particuliers : on dit qu’une maladie mendélienne présente : ƒ

Une pénétrance incomplète quand on peut avoir le génotype à risque sans être atteint de la maladie.

Une expressivité variable quand, pour un même génotype à risque, la maladie peut prendre différentes formes.

Une empreinte parentale quand la maladie dépend du fait que la mutation responsable a été transmise par le père ou par la mère.

Maladies autosomiques dominantes :

Les gènes responsables des maladies transmises sur le mode autosomique dominant (AD) sont localisés sur les autosomes.

L’allèle muté responsable de la maladie est dominant : la maladie s’exprime chez les hétérozygotes. (A/a).

En pathologie humaine, les situations où l’on observe des homozygotes (A/A) pour des allèles mutés responsables de pathologies dominantes sont très rares; cette situation peut conduire à un phénotype identique ou plus sévère.

Caractéristiques généalogiques des maladies autosomiques dominantes :

Les deux sexes sont atteints avec la même fréquence.

La transmission de la maladie peut se faire par les deux sexes.

Une personne malade a un de ses deux parents atteint.

Tout sujet porteur d’un allèle morbide a un risque de 50% (1/2) de le transmettre à ses enfants quelque soit leur sexe.

La transmission des maladies autosomiques dominantes s’effectue sans saut de génération (transmission verticale), si la pénétrance est complète.

Exemple : Diabète familial du jeune adulte (MODY).

Le MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) est une forme de diabète familial, à transmission autosomique dominante et à début précoce, associé à des anomalies primaires de l’insulino-sécrétion.

Analyse de l’arbre :

Un des deux parents d’un individu malade est atteint.

La transmission est verticale (pas de saut de génération).

Hommes et femmes sont malades.

La transmission est identique quel que soit le sexe du parent atteint.

Une personne saine ne peut pas “transmettre” la maladie.

Ces observations sont conformes au mode autosomique dominant.

Risques pour la descendance :

Chacun des individus malades a un risque de 50% de “transmettre” la maladie à chaque nouvelle grossesse.

Chacun des individus sains a un risque de 0% de “transmettre” la maladie à chaque nouvelle grossesse.

Particularité des maladies autosomiques dominantes :

A.

Néo mutations ou mutations de novo :

Il arrive qu’un sujet malade naisse de deux parents non porteurs de la mutation.

Ce phénomène est expliqué par l’apparition de l’allèle muté dans l’un des gamètes parentaux; il s’agit d’une mutation de novo ou néo mutation.

Dans la descendance du sujet porteur de cette nouvelle mutation, on retrouve les caractéristiques de transmission de l’hérédité autosomique dominante.

Pour certaines maladies, la proportion de néo mutations est très élevée; c’est le cas, par exemple, de l’achondroplasie (80%), de la NF1 (50%) et de la maladie de Marfan (50%).

Ces néo mutations sont favorisées par l’âge paternel élevé.

Hérédité autosomique récessive :

Les gènes responsables des maladies transmises sur le mode autosomique récessif (AR) sont localisés sur les autosomes.

L’allèle muté responsable de la maladie est récessif ; les hétérozygotes (A/a) sont sains et la maladie ne s’exprime que chez les homozygotes (a/a).

Caractéristique de généalogiques des maladies récessives :

Les deux sexes sont atteints avec une fréquence égale.

Les deux parents sont en général sains, mais sont obligatoirement hétérozygotes.

Dans les familles, les sujets atteints se retrouvent le plus souvent dans la même fratrie donnant une répartition horizontale sur l’arbre généalogique.

Un couple d’hétérozygotes a un risque de 25% (1/4) d’avoir un enfant atteint à chaque nouvelle conception.

Homo

Exemple : Mucoviscidose

La maladie autosomique récessive la plus fréquente en Europe (un nouveau-né sur 3 000 environ).

Analyse de l’arbre :

Aucun des parents d’un malade n’est atteint par la maladie.

Il n’y a pas de personnes malades à toutes les générations.

Les hommes et les femmes sont également atteints

Ces observations sont conformes au mode autosomique récessif.

Risques pour la descendance :

Le risque de “transmettre” la maladie pour une personne homozygote malade (a/a) ou pour une personne apparenté sain hétérozygote (A/a) dépend du statut de son conjoint.

Le risque de “transmettre” la maladie pour une personne homozygote saine (A/A) est nul.

Particularité des maladies autosomiques récessives :

Pseudo dominance :

Pour certains traits récessifs fréquents, on peut avoir l’impression que la transmission se fait selon un mode dominant.

On parle de pseudo-dominance.

Elle est due à la fréquence importante des hétérozygotes dans la population, qui fait que la maladie est présente à toutes les générations.

Cependant, pour les maladies récessives, les porteurs sains hétérozygotes sont trop rares pour observer une pseudo-dominance.

Consanguinité :

On appelle consanguins les enfants résultant d’unions entre apparentés (individus qui ont au moins un ancêtre commun).

L’une des conséquences fréquentes des mariages entre apparentés est de favoriser, chez les enfants consanguins, la réunion de deux allèles pathologiques venant d’un ancêtre commun et responsable d’une maladie récessive.

Si, dans une même famille, un ancêtre est porteur d’un allèle pathologique récessif, et que cet allèle est transmis à ses descendants de génération en génération, une union entre apparentés dans cette famille peut conduire à un couple à risque si les deux conjoints ont reçu cet allèle.

Ce couple pourra donner naissance à un enfant consanguin atteint avec un risque de 1/4.

Dans une population où une fraction des mariages concerne des apparentés, on observe, du fait de la consanguinité, un accroissement de la fréquence des enfants atteints de maladie récessive.

Mais on montre que cette consanguinité n’affecte pas la fréquence des gènes mutés, elle favorise seulement leur présence en double exemplaire chez les enfants consanguins.