MÉDICAMENTS DE L’ASTHME
Introduction :
Asthme : Maladie chronique inflammatoire des voies aériennes associée à une hyperréactivité bronchique se traduisant par des symptômes respiratoires et/ou un trouble ventilatoire obstructif réversible.
Facteurs étiologiques :
facteurs intrinsèques liés à l’hôte (RGO, génétique, obésité, hormones…)
facteurs extrinsèques ou environnementaux (allergènes, tabac, pollution, virus, médicaments comme AINS, β-bloquants, …).
Traitement de l’asthme : repose sur
Les bronchodilatateurs : pour lutter contre la bronchoconstriction qui caractérise la crise
agonistes bêta2-adrénergiques
anticholinergiques
bases xanthiques
Les anti-inflammatoires : pour lutter contre l’inflammation et prévenir la survenue des crises
corticoïdes
anti-IL5
Autres classes thérapeutiques :
antileucotriènes
cromones.
antihistaminiques H1
anticorps anti-Ig E
Dans la thérapeutique antiasthmatique, il faut distinguer entre les :
traitements de la crise «Traitements dit de secours » qui luttent contre la bronchoconstriction, traitements à effet rapide mais pas nécessairement durable.
traitements de fond, destinés à prévenir la survenue des crises et qui luttent contre l’inflammation.
LES BRONCHODILATATEURS
Agonistes β2-adrenergiques
Classification en fonction de leur durée d’action.
β2 à courte durée d’action (< 6h) : Salbutamol, Tebutaline, Fénotérol, Pirbutérol.
Temps de latence Court (moins 1 min).
Administrations fréquentes.
utilisés dans les formes mineures de l’asthme ou comme médicaments d’appoint (dit de « secours ») pour traitement de la crise d’asthme.
β2 à longue durée d’action (≥ 12h) : Salmétérol, Formotérol, Bambutérol.
Temps de latence long (1-15 min).
utilisés dans le traitement de fond à long cours, associés aux corticoïdes, dans les formes d’asthme persistant.
Remarque : Le bambutérol est un dérivé estérifié de la terbutaline qui, lorsqu’il est administré per os, libère lentement cette dernière dans l’organisme, assurant ainsi un effet prolongé (la terbutaline LP est assez semblable au bambutérol).
Mécanisme d’action
Relaxation des fibres musculaires lisses (bronchodilatation) par stimulation des récepteurs β2 couplés à la proteine Gs.
Effets pharmacodynamiques
Bronchodilatation.
Augmentation de la sécrétion de mucus et de la clairance muco-ciliaire.
Activité antiallergique.
Diminution de la perméabilité vasculaire et de la migartion cellulaire.
Inhibition de la formation de prostaglandines et de leucotriènes.
Autres propriétés : effets cardiovasculaires, tremblement des extrémités, effets métaboliques.
Pharmacocinétique
Voie inhalée : salbutamol / terbutaline / formotérol / salmétérol Voie systémique :
IV et SC (salbutamol / terbutaline)
Orale (salbutamol / terbutaline / bambutérol)
Faible biodisponibilité par voie orale et par voie inhalée avec Cp négligeables.
| Effets indésirables (limitées par voie pulmonaire)Vasodilatation, tachycardie réflexe,Troubles du rythme cardiaqueHypokaliémie, hypomagnésemieHyperglycémie,Tolérance : au long cours (down régulation)RebondToux et parfois bronchospasmes suite à l’inhalation. | Contre-indicationHTATroubles du rythmeCardiomyopathie obstructiveDiabèteInfection bronchique. |
Le formotérol à doses élevées peut induire un allongement de l’intervalle QT.
Infection bronchique et bronchorrhée abondante, un traitement approprié est nécessaire pour obtenir une diffusion correcte du médicament dans les bronches.
Interactions médicamenteuses
Aucune interaction médicamenteuse n’influence la concentration plasmatique des bêta2- mimétiques quelle que soit la voie d’administration utilisée.
toutefois les β2-adrénergiques diminuent les Effets des antidiabétiques.
Addition d’effets indésirables :
hyperglycémie (β2-stimulants IV + médicaments hyperglycémiant)
Hypertension artérielle (avec antidépresseurs IMAO / linézolide)
hypokaliémie et troubles de rythme (avec halothane / médicaments hypokaliémiants / médicaments induisant des torsades de pointes)
Inhibiteurs enzymatiques CYP3A4 et Inhibiteurs de la glycoprotéine P.
Anticholinergiques :
Dérivés ammoniums quaternaires de l’atropine forme polaire non résorbée : action locale.
Ipratropium, Oxytropium et Triotropium (à longue durée d’action)
Association : Ipratropium + Salbutamol ; Ipratropium + Fénotérol.
Pharmacocinétique (voie inhalée) :
Action locale, résorption minime, peu ou pas d’effets systémiques, pas d’effets centraux (ne traversent pas la BHE).
Mécanisme d’action : Antagonisme compétitifs des récepteurs muscariniques (M1, M2, M3).
Effets pharmacodynamiques
Bronchodilatation. Leur effet bronchodilatateur est moins puissant que celui des bêta- 2 mimétiques par voie inhalée.
Inhibition de la dégranulation des mastocytes et basophiles.
Effets indésirables
Sécheresse buccale
irritation pharyngée (→ verre d’eau)
Bronchospasme, toux qui impose l’arrêt du traitement,
Interactions médicamenteuses
Association intéressante avec salbutamol ou fénoterol dans traitement de l’asthme.
En cas d’infection, traitement anti-infectieux préalable.
Bases xantiques : Théophylline, Bamifylline, Aminophylline.
Mécanisme d’action
Inhibiteurs des phosphodiestérases accumulation AMPC dans les cellules du muscle lisse bronchique Bronchodilatation (dose élevée).
Effets pharmacodynamiques
Bronchodilatation
relaxation des muscles lisses des voies urinaires et biliaires et du sphincter inférieur de l’œsophage ;
SNC : stimulation centrale (action psychostimulante), analeptique respiratoire, convulsion à hautes doses (doses toxiques) ;
vasodilatation coronarienne, stimulation cardiaque avec effet inotrope + et chronotrope
+ (aux doses thérapeutiques) et augmentation des besoins en oxygène du cœur.
Effets secondaires (dose dépendant)
SNC : céphalées, insomnie, nervosité, anxiété, tremblement des extrémités, convulsions.
Cardiovasculaires : tachycardie, troubles du rythme.
Effet diurétique, Hypokaliémies et hyponatrémies.
Hypercalcémie, hyperglycémie et hyperuricémie.
Digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs épigastriques.
Allergie.
Contre-indications
Allergie.
HTA, troubles du rythme.
Porphyrie aigue intermittente.
Enfant < 6 mois (théophylline), enfant < 15 ans (bamifylline)
Infarctus du myocarde récent
Association à l’énoxacine ou au millepertuis
Pharmacocinétique
Voies : orale (Lp), réctale, parentérale (injectables)
Après administration orale Lp, la théophylline est totalement absorbée.
Demi-vie plasmatique de la théophylline peut varier considérablement d’un individu à l’autre :
↑ adulte (7 – 9 h), prématuré (plus de 24 h), le nouveau-né,
↓ l’enfant (3 – 5 h), fumeur (4 – 5 h), en cas de régime riche en protides, en cas d’insuffisance hépatique sévère, de défaillance cardiaque aiguë, d’insuffisance respiratoire, d’obésité, d’infection aiguë des voies aériennes supérieures ou d’obstruction bronchique sévère, de fièvre.
Index thérapeutique étroit : Cp = 5-12µg/ml / C toxique ≥ 20µg/ml monitoring thérapeutique.
Adaptation de la posologie selon : âge, pathologies associées, médicaments concomittants.
La théophylline traverse la barrière fœto-placentaire et passe dans le lait.
Interactions médicamenteuses
Addition d’effets indésirables avec les médicaments abaissant le seuil de convulsion, hypokaliémiants, hyponatrémiants.
Inhibiteurs enzymatiques, Enoxacine ↑ théophyllinémie.
Millepertuis (inducteur enzymatique) ↓ théophyllinémie.
LES ANTI-INFLAMMATOIRES
Glucocorticoïdes
🠶 Béclométhasone, Budésonide, Fluticasone, Prednisone, Prednisolone, Méthylprednisolone.
Indications
Voie IV : réservée à l’urgence et à l’asthme aigu grave.
Voie orale :
En cures courtes lors d’exacerbations non contrôlées par la voie inhalée.
La cure prolongée doit être réservée à l’asthme sévère, lorsque tous les autres médicaments se sont avérés insuffisants.
Elle est utilisée à la plus faible posologie et interrompue dès que l’évolution clinique le permet.
Voie inhalée :
Traitement de fond de l’asthme persistant
Sevrage des corticoïdes par voie générale.
Mécanisme et Effets pharmacodynamiques
Augmentation de la synthèse de protéines anti-inflammatoire, la lipocortine-1
Inhibition de la phospholipase A2 nécessaire au métabolisme de l’acide arachidonique
inhibition de la production de leucotriénes et prostaglandines.
Inhibition de la production de cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, IL-8, TNF alpha → Diminution de l’afflux de macrophages et de granulocytes sur le site inflammatoire.
↓ hyper réactivité bronchique.
Inhibition de la sécrétion de mucus et amélioration de la clairance muco-ciliaire ;
↑ l’expression (la synthèse) des récepteurs β2 adrénergiques des voies aériennes
↑ réponse aux bêta2-mimétiques.
Délai d’apparition de l’effet non rapide, ceci s’explique par la séquence d’activation cellulaire qui nécessite un certain temps.
Les effets cliniques induits par les corticoïdes inhalés sont observés après au moins 10 jours d’administration quotidienne.
Effets secondaires
Voie inhalée : effets indésirables limités.
Raucité de la voix, Candidoses oropharyngées rinçage de la bouche après inhalation.
Toux et parfois bronchospasmes à la suite de l’inhalation.
Forme orale et IV :
Effets métaboliques, endocriniens, cutanés, digestifs, ostéomusculaires, immunosuppresseurs.
Phénomène de rebond (arrêt brutal).
Corticothérapie générale au long cours doit être évitée : effets indésirables importants ! Les glucocorticoides sont substances dopantes.
Les glucorticoïdes peuvent être utilisés pendant la grossesse et l’allaitement si nécessaire.
Interactions médicamenteuses
🠶 Association voulue : avec les agonistes β2 adrénergiques.
🠶 Association déconseillées :
Inducteurs enzymatiques
Médicaments entraînant des torsades de pointe : érythromycine et sultopride.
Attention à l’utilisation des glucocorticoïdes en présence d’une infection active (herpès virus, virus varicelle-zona,..) ou d’une vaccination récente à un vaccin vivant.
Anti-IL5 : MEPOLIZUMAB (administré par voie sous-cutanée), Reslizumab (IV)
Mécanisme : anticorps monoclonal IgG1 humanisé qui se fixe sur IL 5 l’empêchant de se fixer au récepteur présent à la surface des éosinophiles, réduisant ainsi la production et la durée de vie des éosinophiles.
Contre-indications : Hypersensibilité.
Effets secondaires
Réactions d’hypersensibilité.
Réactions au site d’injection (douleur, éruption, rougeur, prurit).
Céphalées et asthénie, d’intensité légère à modérée.
Infection pulmonaire, urinaire, Pharyngite.
ANTI-LEUCOTRIENES : montelukast, zileuton et zafirlukast
Mécanisme d’action
Le Montélukast et le Zafirlukast sont des antagonistes compétitifs sélectifs de haute affinité des récepteurs aux cystéinyl-leucotriénes cys-LT1.
Le Zileuton est un inhibiteur puissant et sélectif de l’activité de la 5-lipoxygénase et inhibe ainsi la formation de tous ses produits.
Effets pharmacodynamiques
Action bronchodilatatrice : il s’oppose à l’action bronchoconstrictrice des leucotrienes.
Action anti-inflammatoire : il s’oppose à leurs effets pro-inflammatoires.
Effets secondaires
Effet non spécifiques :
Asthénie, céphalées, somnolence (la prise est de préférence le soir) ;
agitations, tremblements, dépression, anxiété, suicides → attention Médicaments exposant à des dépressions (risque majoré de dépression) ;
Syndrome pseudogrippal.
Troubles digestifs.
élévation des tests fonctionnels hépatiques.
Contre-indications
Hypersensibilité au médicament.
Enfant
Interactions médicamenteuses
Inducteurs enzymatiques ;
Prednisolone (rétention hydro-sodée).
LES CROMONES : Cromoglycate disodique, Nédocromil
Mécanisme d’action
Stabilisent la membrane des mastocytes et inhibent leur activation (inhibition de la dégranulation des mastocytes) pas de libération des médiateurs de l’inflammation.
Indication
Traitement préventif de l’asthme allergique ou déclenché par des agents non spécifiques
Prévention de l’asthme d’effort.
Effets indésirables : Irritation pharyngée, toux, Bronchospasme, urticaire, dysurie.
ANTI HISTAMINIQUE H1 : Kétotifène
Mécanisme d’action : Antagoniste des récepteurs H1 de l’histamine.
Effets pharmacodynamiques
inhibition de la bronchoconstriction
inhibition du recrutement des éosinophiles et des neutrophiles
inhibition de l’activation des éosinophiles et des macrophages
Inhibition de la synthèse et de la libération de cytokines et médiateurs de l’inflammation.
Indication : Traitement prophylactique de l’asthme allergique.
Effets indésirables
Somnolence, nausées, vomissement, constipation, sécheresse buccale, prise de poids.
Interactions médicamenteuses
Atropine et autres substances atropiniques (addition des effets indésirables atropiniques).
Autres dépresseurs du SNC (majoration de la dépression centrale).
Alcool (majoration de l’effet sédatif).
Anticorps anti Ig E : OMALIZUMAB Mécanisme d’action
Anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 kappa qui se fixe de manière sélective aux Ig E humaines libres réduisant ainsi leur quantité circulante et limitant l’activation des mastocytes et des basophiles lors des réactions allergiques.
Asthme allergique (enfant > 6ans et adulte).
Administration en sous cutanée selon un rythme mensuel ou bimensuel en fonction du taux initial d’IgE totales du patient.
L’évaluation de l’efficacité doit être faite après 16 semaines d’administration.
Interactions médicamenteuses
Attention aux inducteurs et inhibiteurs enzymatiques.
Effets indésirables
Céphalée (+++ enfant 6-12 ans)
douleurs, érythème, prurit, gonflement au site d’administration
Hypersensibilité.
MÉDICAMENTS DE LA TOUX
Introduction :
La toux peut être un symptôme isolé, une complication, ou une maladie en soi.
Toux grasse ou productive : permet d’évacuer le mucus produit en excès, hors des voies respiratoires.
Toux physiologique à drainage efficace qui exige d’être respectée.
Toux sèche : sans modification des sécrétions bronchiques, ni encombrement, ni expectoration.
Cette toux est inutile, elle entraine l’irritation des voies respiratoires.
Mécanisme de la toux : Boucle reflexe
1/ zones tussigènes / Récepteur sensitifs (SARs, RARs, récepteurs des fibres C) 2/ voies afférentes : Nerf vague, Nerf trijumeau, Nerf glosso-pharyngien.
3/ centre de la toux (tronc cérébral) : en relation avec le cortex (contrôle volontaire).
4/ voies efférentes : Nerf phrénique, Nerfs intercostaux, Nerf récurrent.
5/ effecteurs : muscles respiratoires.
Traitement de la toux
Traitement étiologique
Traitement symptomatique
🠶 Toux sèches : antitussifs
🠶 Toux grasse : expectorants et fluidifiants
ANTITUSSIFS
Agissent :
🠶 Au niveau du centre de la toux, en réduisant la capacité d’analyse de ce centre : antitussifs centraux.
🠶 Au niveau des récepteurs, en modifiant leur sensibilité : anesthésiques locaux.
🠶 Au niveau des nerfs ou des muscles moteurs : action sur la bronchoconstriction : bronchodilatateurs.
Antitussifs centraux
A/ ANTITUSSIFS OPIACÉES
Classification et Mécanisme d’action
Agonistes des récepteurs opioïdes μ et κ sauf Dextrometorphane.
Ils dépriment le centre bulbaire de la toux
Opiacés dépresseurs respiratoires
Ils entraînent une dépression respiratoire moindre par rapport à la morphine.
Codéine (méthylmorphine) : antitussif, analgésique, émétique et spasmogène moindre que la morphine, peu toxicomanogène et peu sédatif.
Codéthyline (éthylmorphine) : propriétés voisines de la codéine mais moins puissant.
Pholcodine (éther phénolique) : antitussif plus puissant que la codéine, peu toxicomanogène, non analgésique.
Opiacés non dépresseurs respiratoires : agissent sur le centre de la toux de façon sélective.
Dextrometorphane : antagoniste du récepteur NMDA. non analgésique, non toxicomanogène.
Noscapine : peu toxicomanogène, non analgésique, effet broncho-dilatateur
Effets secondaires
Constipation, nausées, vomissements.
Somnolences, vertiges.
Dépression respiratoire + / – modérée aux doses thérapeutiques.
Réactions allergiques, bronchospasmes (codéine surtout).
À doses supérieures aux doses thérapeutiques : dépendance et sevrage.
Interactions médicamenteuses : – Alcool et Autres dépresseurs du SNC.
– Fluidifiants
Contre-indications
Hypersensibilité
Enfants moins de 30 mois, car risque d’apnée
Insuffisants respiratoires
Toux productives, car suppression du réflexe de la toux : risque d’encombrement bronchique.
Toux de l’asthmatique.
Allaitement, grossesse
B/ ANTITUSSIFS ANTIHISTAMINIQUES H1
Anti H1 1ère génération : Alimémazine, Oxomémazine, Prométhazine.
Mécanisme d’action
Antagonistes compétitifs réversibles, très sélectifs des R H1 centraux, mais aussi périphériques
ils inhibent l’action de l’histamine sur les fibres lisses des bronches ce qui diminue les phénomènes irritatifs et allergiques au niveau des voies respiratoires.
Action adrénolytiques → sédation, hypotension orthostatique
Action anticholinergique → effets atropiniques Indication
Traitement symptomatique de la toux sèche non productives gênante, en particulier, toux à prédominance nocturne ou toux allergiques et irritatives.
Effets indésirables, Contre-indications : voir cours anti H1
Interactions médicamenteuses : – Alcool et Autres dépresseurs du SNC.
– atropine et atropiniques
C/ ANTITUSSIFS NON OPIACÉS NON HISTAMINIQUES
Action centrale, non dépresseur respiratoire.
Pentoxyvérine : antitussif et antispasmodique ( Toux sèche spasmodique).
Oxéladine : action élective au niveau du centre de la toux, Pas de somnolence.
EI et CI : réactions d’hypersensibilité.
utamirate : Effet central (mécanisme mal connu).
Utilisé : toux avec maladies inflammatoires des voies respiratoires supérieures, pharyngites, les trachéites, laryngites).
EI : Allergies cutanée, effets anti-cholinergiques.
CI : adénome de la prostate, glaucome à angle fermé, asthme, Ice respiratoire.
Antitussifs périphériques
Certaines substances agissent essentiellement au niveau périphérique, notamment au niveau des zones tussigènes, fibres nerveuses afférentes ou efférentes.
| Anesthésiques locaux | Bronchodilatateurs | Autres antitussifs | ||
| Molécules | lidocaine mentholMenthol : utilisé comme anesthésique localutilisé en association avec l’eucalyptus pour calmer les irritations de la gorge Chlorhydrate d’amyleine Benzonatate | β2 sympathomimétiques (Ephédrine, noréphédrine, phényléphrine) parasympatholytiques spasmolytiques (éprazizone, éprozinol, pimétixène, fenspiride) | Hélicidine(mucoglycoprotéine) | |
| Mécanisme | ↓ sensibilité des récepteurs de la toux (en particulier sur les RARs et à plus forte dose sur les SARs) aux irritations chimiques ou physiques en augmentant le seuil de sensibilité des récepteurs et le temps de latence des voies de conduction | S’opposent à bronchoconstriction | la | pas complètement élucidé. broncho-relaxante. |
| Indication | -Toux- fibroscopie bronchique | Toux évoluant bronchospasme | en | toux non productives gênantesC.I : nourrissons < 2ans (risque de |
| surencombrement | ||||
| bronchique) | ||||
MUCOMODIFICATEURS
Médicaments actifs sur les liquides bronchiques sont classés selon leur mode d’action sur :
la phase gel (structurée, mobilisée par l’activité ciliaire) => Fluidifiants.
la phase sol aqueuse (couche très fluide directement en contact avec l’épithélium qui permet cette activité ciliaire) => Expectorants.
Fluidifiants
A/ MUCOLYTIQUES VRAIS
Ils agissent par altération de la structure fibrillaire du mucus.
Ils comprennent les agents réducteurs à groupement thiol libre, les enzymes protéolytiques, et certaines substances naturelles.
Les agents réducteurs à groupement thiol libre
🠶 N-acétylcystéine (NAC)
🠶 mercapto-2-éthane sulfonate de sodium (MESNA)
Ils coupent les ponts disulfures intra ou intermoléculaires des protéines du mucus présent dans la phase gel, ce qui diminue la viscosité et l’élasticité des sécrétions bronchiques l’expectoration devient plus facile.
Action intense et rapide.
Les enzymes protéolytiques
🠶 Chymotrypsine, α-amylase, α-dornase, serrapeptase, ribonucléase.
Clivent les liaisons peptidiques des glycoprotéines ou au niveau des fibres d’ADN entrainant une diminution de la viscoélasticité.
Possèdent une activité anti-inflammatoire puisqu’elles dégradent les complexes polypeptidiques responsables de l’inflammation, en particulier la bradykinine.
libération de nouveaux polypeptides (nouveaux antigènes) : Choc anaphylactique, réaction fébriles.
Effets indésirables
Bronchoconstriction => CI chez asthmatique.
Liquéfaction brutale des sécrétions bronchiques.
Réactions allergiques.
B/ MUCOREGULATEURS
Ils corrigent les désordres de l’activité cellulaire des éléments glandulaires sécréteurs.
Dérivés de la cystéine à groupement thiol : Carbocystéine
Active la sialyltransférase et favorise la synthèse des sialomucines (plus fluides) au détriment des mucines neutres.
Le mucus est rendu plus fluide, ce qui diminue sa viscosité et son élasticité facilitant son élimination.
Dérivés alcaloïdes :
🠶 Bromhexine : agit par stimulation de la fragmentation des mucopolysaccharides acides par les lysosomes des cellules séreuses des glandes bronchiques, diminuant ainsi les fibres de glycoprotéines ; responsable de la réduction de la viscosité du mucus.
🠶 Ambroxol : métabolite dérivé de la bromhexine possédant des propriétés mucokinétiques et expectorantes.
Il stimule, par son action sur les cellules sécrétrices, la sécrétion bronchique et favorise la production d’un mucus plus mobilisable.
Il augmente l’activité ciliaire.
Dérivés de la pipérazine : Eprazinone
propriétés antitussives et broncho spasmolytiques,
activité antifibrillaire par modification de l’architecture fibrillaire du mucus
mécanisme d’action n’est pas tout à fait élucidé.
Indications
Traitement des troubles de la sécrétion bronchique, notamment au cours des affections bronchiques aiguës et des épisodes aigus des bronchopneumopathies chroniques.
Effets indésirables
Troubles gastro-intestinaux mineurs (nausées, vomissements, gastralgies), cédant rapidement à la diminution de la posologie.
quelques cas de réactions cutanéomuqueuses : érythème, de rash, de prurit, d’urticaire.
Contre-indications : Ulcères gastroduodénaux (carbocystéine +++).
Expectorants
La majorité des expectorants oraux agissent par stimulation vagale au niveau de la muqueuse gastrique.
Cette stimulation va augmenter la sécrétion bronchique.
Ne jamais associer un antitussif et un expectorant : association irrationnelle
Choix du médicament antitussif et mucomodificateur
