Les cibles moléculaires des médicaments et mécanismes d’élaboration de la réponse pharmacologique
Introduction :
Les médicaments sont classés selon leur action en 2 catégories :
– Médicaments à action non spécifique :
Certains médicaments n’interagissent pas strictement avec les macromolécules des cellules ; par exemple :
Les antiacides neutralisants (sels d’Aluminium et de magnésium) exercent leur effet tonique au niveau de l’estomac en fixant les ions H+.
Les laxatifs osmotiques qui entrainent une hydratation du bol fécal et facilitent ainsi son évacuation.
– Médicaments à action spécifique :
L’effet du médicament est initié en général par sa liaison à une macromolécule de l’organisme ou cible moléculaire (généralement une protéine cellulaire ; L’ADN ou l’ARN) il en résulte une réaction ou réponse de la cellule.
Selon le rôle de ces cibles moléculaires dans la cellule, on distingue :
Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs de l’organisme.
Les protéines cibles assurant le passage transmembranaire d’un ion ou d’un métabolite.
Les protéines cibles à rôle enzymatique dans une voie métabolique.
Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs de l’organisme :
Généralité :
Définition des récepteurs :
On appelle « récepteur pharmacologique », une structure chimique fonctionnelle sur laquelle la fixation spécifique d’un médiateur endogène ou d’un médiateur venant de l’extérieur (médicament) provoque un stimulus qui est à l’origine de l’effet pharmacodynamique.
Le ligands ou médiateurs :
Toute substance capable de se lier au récepteur ou à toute macromolécule de l’organisme (sans préjuger des conséquences de cette fixation).
Caractéristiques et nature de la liaison récepteur- ligand :
La liaison récepteur- ligand est due à des forces de faible intensité (liaison réversible).
La liaison du ligand se fait au niveau d’une partie particulière du récepteur : le « site actif ».
Elle est assimilée à un modèle clef-serrure.
La liaison récepteur-ligand est régie par la loi d’action de masse.
L’interaction récepteur- ligand est une interaction dynamique car des modifications de conformation entrainent l’activation du récepteur puis déclenche une série de phénomène aboutissant à l’effet pharmacologique.
La fixation du ligand sur le récepteur répond à plusieurs critères :
L’affinité (puissance d’interaction)
La réversibilité
La spécificité (site spécifique de fixation)
La sélectivité (existence de sous types pour certains récepteurs).
Classification des récepteurs :
On distingue :
Les récepteurs membranaires : regroupant :
Récepteurs transmembranaires couplés à la proteine G
Récepteurs à activité enzymatique
Récepteurs canaux
Les récepteurs nucléaires.
Les récepteurs membranaires :
Récepteurs transmembranaires couplés à la proteine G :
Le récepteur transmembranaire :
C’est une glycoprotéine organisée en 7 traversées (hélices).
L’extrémité intracellulaire fixe la protéine G.
| Exemple de récepteurs couplés à la proteine G : | |
| Les récepteurs histaminiques H1 et H2.Les récepteurs muscariniques de l’acétylcholine.Les récepteur B de l‘acide γ aminobutyrique GABALes récepteurs α et ß adrénergiques. | Les récepteurs de la sérotonineLes récepteurs de la morphine.Les récepteurs de la dopamine |
La protéine G :
Elle est localisée à la face interne de la membrane plasmique , et constituée de 3 sous unités
α ; ß ; γ.
Les protéines G se distinguent entre elles par la sous-unité α
Les sous- unités ß ; γ sont identiques à toutes les protéines G
Chaque type de α interagit avec un groupe de récepteur et active un effecteur donné.
La sous unité α posséde :
Site de liaison au récepteur.
Site de liaison à l’effecteur.
Site de liaison au GDP et GTP.
Structure d’encrage à la membrane.
Selon les sous- types α ; on distingue plusieurs types de protéines G :
Pro Gs (Stimulante) : la sous-unité αs
Pro Gi (Inhibitrice) : dont les sous-unités α sont : αi1 ; αi2 ; αi3.
Pro Gt (Transducine) : la sous-unité αt. elle est représentée dans les cellules en bâtonnets et en cône de la rétine.
Pro Go (Other) : la sous-unité αo ; elle est largement représentée dans le système nerveux central.
Pro Gq : la sous-unité αq ; elle est largement répartie dans l’organisme.
Cycle fonctionnel des récepteurs couplés à la pro G :
Au repos, le site catalytique de la sous unité α est occupé par une molécule de GDP.
La liaison d’un ligand au récepteur induit l’activation des proteines G concrétisées par une diminution de l’affinité de la sous unité α pour le GDP et augmentation de son affinité pour le GTP.
Il se produit un échange entre le GDP préalablement fixé et le GTP cytosolique.
La fixation du GTP induit la dissociation de la sous-unité α du complexe ß ; γ et qui va interagir avec un effecteur ; enzyme ou canal ionique pour générer des messagers intracellulaires.
Cependant, le GTP est rapidement hydrolysé en GDP et la sous-unité α se trouve occupé par le GDP donc elle va perdre son affinité pour l’effecteur et récupère son affinité pour ß ; γ et se ré –associe avec eux pour reformer le trimère à nouveau disponible pour un nouveau cycle d’activation.
Les principales propriétés régulatrices des récepteurs membranaires couplés à la protéine G :
Augmentation de la lipolyse (activation d’une lipase)
Réduction de la synthèse de glycogène (inactivation du glycogène synthétase)
Sécrétion de l’amylase.
Contraction des fibres cardiaques et des fibres musculaires lisses.
1.2.
Les effecteurs ; les seconds messagers ; les protéines kinases :
Les principaux effecteurs modulés par interaction avec les sous-unités α des protéines G sont des systèmes enzymatiques générant des médiateurs intracellulaires ; ou des canaux ioniques.
L’activation des effecteurs génère des messagers intracellulaires appelés « seconds messagers » qui ont pour rôle la phosphorylation des protéines kinases ou des canaux ioniques.
| Effecteurs | Effecteurs enzymatiques | Effecteurs canaux | |||
| L’Adénylate –cyclase | Phospholipase | Phosphodiestérase | -Canaux sodiques ; calciques et potassique…-Les canaux calciques sont stimulés par la proteine G αs entrainant leur ouverture. | ||
| C’est une enzyme membranaire.Elle peut être activée par αs ; et inhibée par αi.L’Adénylate-cyclase catalyse la formation de l’AMP-cyclique« second messager », à partir de l’ATP. | La phospholipase C : Elle est activée par αi2 ; α i3 et αq : elle catalyse la dégradation du phosphatidyl inositol diphosphate (PIP2) membranaire en inositol triphosphate IP3 cytosolique ; et diacyl glycérol DAG membranaire. | La phospholipase A2 :Catalyse la formation de l’acidearachidonique à partir des phospholipides membranaires. Elle est activée par les proteine G αi2 et αi3. | Catalyse la formation du GMPC (second messager) à partir du GTP.Elle est activée par laproteine G αt.La phosphodiestérase diminue la formation du GMPc. | ||
| Seconds messagers | AMPC | IP3 et DAG | Acide Arachidonique | Dans ce cas, la protéine G agit directement, sur un canal ionique, sans l’intermédiaire d’un second messager. | |
| -La synthèse de l’AMPc et augmentée par l’activation de l’Adénylate-cyclase (αs) et diminuée par son inhibition (αi).-L’AMPc entraine la phosphorylation des protéines kinases A (PK A) ou activation des canaux ioniques.-l’AMPc est dégradée par la Phosphodiestérase en AMP. | IP3 :médiateur hydrosoluble cytosolique ; il agit sur les canaux calcique se trouvant sur le réticulum endoplasmique et entrainant la libération du Ca+2 intracellulaire.DAG : est fortement lipophile et reste liée à la membrane. Il active la proteine kinase C (PKC). | Il active une proteine kinase C (PKC). | |||
| Protéines kinases | Proteine kinase A | Proteine kinase C | |||
| Tétramère qui régule la fonction de diverses protéines cellulaires en catalysant la phosphorylation des enzymes cellulaires (inhibition ou activation).Enzymes métaboliquesCanaux ioniquesprotéines contractilesProteine de divisions cellulaires | Monomère activé par le DAG et l’acide arachidonique. | ||||
Récepteurs transmembranaires à activité enzymatique :
Les récepteurs à activité Guanylyl-cyclase :
Ces récepteurs sont activés par des médiateurs peptidiques: l’ANP (atrium natriuretic peptide) et BNP (B-type natriuretic peptide) tous les deux retrouvés en grandes quantité au niveau du cœur ; CNP (C- type natriuretic peptide) détecté essentiellement au niveau du système nerveux central.
L’extrémité intra cytoplasmique contient un site catalytique « Guanylyl-cyclase » responsable de la synthèse du GMPc à partir du GTP, et l’initiation de cascades de réactions par l’activation de la proteine- kinase G (PK G) , ou des canaux ioniques, ou Phosphodiestérase.
Les effets physiologiques générés sont:
Augmentation de la natriurèse et la diurèse
Relaxation des muscles lisses vasculaire avec diminution de la pression sanguine.
Contrôle la vision.
Les récepteurs à activité Tyrosine-kinase :
Ils sont caractérisés par un domaine extracellulaire qui comporte le site de liaison du médiateur et une extrémité cytoplasmique qui porte l’activité enzymatique « tyrosine –kinase ».
La stimulation de ces récepteurs provoque une autophosphorylation du récepteur lui même (phosphorylation des résidus tyrosyl) et phosphorylation des autres protéines cytosolique.
On trouve dans cette famille : le récepteur de l’insuline (constitué de 2 sous-unités α extracellulaires fixant l’insuline et 2 sous- unité ß intracellulaires à activité tyrosyl-kinase) ; et les récepteurs des facteurs de croissance (facteur de croissance épidermique ; des plaquettes ; des fibroblastes…).
Les récepteurs membranaires assurant la fonction du canal ionique (Récepteurs canaux) :
Ils comportent tous une proteine transmembranaire composé de sous-unités délimitant un canal ionique central.
Ils sont activés par liaison des médiateurs.
Les ligands sont généralement des hormones; neuromédiateurs et des facteurs de croissances.
Les canaux sont spécifiques des ions Na+, Ca 2+; K+ ; –.
Cl
Ils n’agissent pas par l’intermédiaire de second messager.
Les récepteurs canaux à activité cationique (excitateur) :
Exemple : Récepteur nicotinique de l’acétyl choline (ACH):
Ils sont composés de 5 sous unités délimitant un canal ionique.
Ils sont localisés au niveau du système nerveux central (synapse ganglionnaire et la plaque motrice).
Le domaine extracellulaire contient des sites de fixation de l’ACH (2 molécules).
La fixation de L’ACH sur le récepteur provoque l’ouverture du canal aux ions Na+ et Ca2+ avec apparition du phénomène de dépolarisation ; cette dernière provoque la propagation de l’influx nerveux (potentiel d’action excitateur).
Les récepteurs canaux à activité anionique (inhibiteurs) : Exemple : Récepteur A du GABA (Récepteur GABA-A) :
Ce sont des hétéro-pentamères délimitant un canal sélectif de l’ion Cl–.
Ils sont localisés au niveau du système nerveux central.
Ce récepteur fixe 2 molécules du GABA à la fois.
La fixation du GABA entraine l’ouverture du canal et l’entrée de l’ion Cl–, avec apparition d’hyperpolarisation et un potentiel d’action inhibiteur.
Les récepteurs nucléaires :
Ils constituent une famille de protéine, se liant à la région promotrice des gènes pour augmenter ou réprimer leur transcription en ARNm (Modification de la synthèse de protéines).
Les ligands des récepteurs nucléaire sont souvent de nature lipidiques : hormones stéroïdes (progestérone, œstrogène, glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes…), hormones thyroïdiennesT3 et T4), la vitamine D et A; Prostaglandine et prostacycline.
Tous les récepteurs des ligands cités ci-dessus sont à localisation nucléaire à l’exception des récepteurs des corticostéroïdes (cortisol) sont cytosolique.
Les protéines cibles assurant le passage transmembranaire d’un ion ou d’un métabolite :
On distingue dans ce groupe les divers canaux ioniques dépourvus de rôle récepteur d’un médiateur, et les pompes ioniques.
Les canaux ioniques :
Les canaux sodiques :
Ce sont des glycoprotéines localisées au niveau des neurones, cellules striées squelettiques et cardiaque.
Ce sont des canaux dépendant du potentiel (voltage dépendant).
L’activation des canaux sodiques (ouverture) est responsable de la phase de dépolarisation assurent la conduction du potentiel d’action.
Médicaments Inhibants las canaux Na+ : Cocaïne/ Procaine (Anesthésiques locaux), Quinidine (Anti arythmique cardiaque).
Les canaux potassiques :
L’activation des canaux potassique (ouverture entraine un efflux de l’ion K+ qui assure la repolarisation de la membrane cytoplasmique.
La diversité structurale des canaux K+ est associée à une diversité fonctionnelle.
Les canaux potassiques dépendants du voltage
Les canaux potassiques régulés via la concentration cytosolique du Ca2+ : activés par l’augmentation du Ca2+ cytosolique.
Les médicaments Inhibants les récepteurs potassiques : Amiodarone (Anti arythmique).
Les canaux calciques :
L’ouverture des canaux calciques entraine un influx de Ca2+.
L’activation des canaux calcique déclenche:
La sécrétion des neuromédiateurs au niveau des extrémités axonales
Des phénomènes contractiles.
Des phénomènes métaboliques.
Exemple de médicaments bloqueurs des canaux Ca2+ : Nifédipine; Nicardipine, Verapamil (antihypertenseurs)
Les pompes ioniques :
Ce sont des systèmes actifs capables de transporter des ions de part et d’autres de la membrane cellulaire contre un gradient de concentration en impliquant une source d’énergie.
On distingue :
Les systèmes dépendants de l’hydrolyse de l’ATP: H+/ K+ ATPase de la cellule gastrique :
Localisé au niveau des cellules pariétales des microvillosités de l’estomac.
Elle transporte les ions H+
vers la lumière de l’estomac contre les ions K+ en utilisant l’ATP comme source d’énergie.
Ex : L’Oméprazole est un inhibiteur spécifique de cette pompe ; il en résulte une diminution de l’acidité gastrique qui crée une situation favorable à la guérison des lésions ulcéreuses.
Les systèmes dépendants d’un mouvement d’ion : Co-transporteur Na+/K+/Cl–
Complexe proteique localisé sur le pôle luminal des cellules épithéliales de l’anse de Henlé où il assure la réabsorption tubulaire des 3ions : 1Na+/1K+/2Cl–.
Ex : Les diurétiques (furosémide) inhibent ce complexe.
Les protéines cibles à rôle enzymatique dans une voie métabolique :
| Médicaments | Utilisation thérapeutique | Enzyme inhibée | Type d’inhibition |
| Acide acétyl salicylique/Indométacine | Anti inflammatoire | Cyclo oxygénase | Irréversible |
| Allopurinol | Antigoutteux | Xanthine oxydase | Réversible |
| Captopril | Anti hypertenseur | Enzyme de conversion | Réversible |
| Méthotréxate | Anti cancéreux | Dihydrofolate réductase | Réversible |
| Sélégiline | antiparkinsonien | Mono amino oxydase B | Réversible |
| Toloxatone | Anti dépresseur | Mono amino oxydase A | Réversibles |